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難治性てんかん発症は遺伝子変異が関与

てんかんは、人口の1%近くの患者がいると推定されている。小児期に発症したてんかんの70~80%は治療により発作を完治させることが可能と言われているが、抗てんかん薬によるコントロールが難しい症例も多い。有効な治療法の開発のためにも、その原因遺伝子を明らかにすることが必要だった。
横浜市立大学学術院医学群 遺伝学 才津 浩智准教授、松本 直通教授ら共同研究グループは、新しい研究手法を応用し、小児の難治性てんかんの原因遺伝子の一つを発見した。379例の難治性てんかん患者中4例にGNAO1遺伝子の新生突然変異を認めた。4つの変異は虫から哺乳類まで同じように持っているアミノ酸に変化をもたらす。4名の患者は、難治性のてんかんに加えて、知的障害、運動発達障害を呈し、うち2名には、意図しない異常運動が起こる不随意運動を認めた。
GNAO1遺伝子からは、神経細胞における細胞内シグナル伝達に重要な役割を果たすことが知られている3量体Gタンパク質3)のαサブユニット(Gαo)が作られる。3量体Gタンパク質の立体構造モデルにおいて、4つの変異はタンパク質構造を不安定にする、あるいはシグナル伝達の障害を引き起こすことが示唆され、変異Gαo発現細胞では、細胞内での発現部位の変化とカルシウム電流の抑制障害が示唆された。
この発見は、細胞内シグナル伝達の異常という新しいてんかんの発症メカニズムを示すものとなる。
今回特定した難治性てんかんの原因遺伝子GNA01は、両親には認められない新生突然変異である。この遺伝子から3量体Gタンパク質のαサブユニット(Gαo)が作られるが、Gαoは神経細胞における細胞内シグナル伝達に関与することが知られている。
正常および変異 Gαoを発現させた結果、正常型では細胞膜への局在だったのに対し、3つの変異Gαoは細胞膜だけではなく細胞質にも局在が見られ、タンパク質の安定性などに影響をおよぼしていた。その一つとして、カルシウム電流の異常が引き起こされることがわかった。
この結果により、細胞内シグナル伝達の観点でてんかんの病態解明が進み、難治性てんかんの新しい治療法の開発に寄与することが期待される。

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