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光で活性化する人口酵素の手法開発-糖尿病やがん疾患の発症解明に道

東京大学小澤岳昌教授と東京大学大学院理学系研究科生物科学専攻の黒田真也教授の研究グループとの共同研究により、細胞内酵素「Akt」を光で活性化する人口酵素の手法を開発した。糖尿病やがん疾患の発症解明に道を拓くと期待される。
生体内における酵素などの分子の活性は、あらゆる生命機能の維持や発揮に不可欠であり、分子活性を人為的に操作する手法は古くから研究されている。近年、光感受性タンパク質を分子に組み込み、光照射で分子機能を操作する「オプトジェネティクス」と呼ばれる技術が注目されている。化学物質を用いる古典的な操作法と異なり、オプトジェネティクスは、光によって時空間的な操作が可能な点に大きな特徴がある。化学物質は生体内で拡散するため不可逆的な操作になる一方、光による操作は、レーザーなどの指向性の高い光源を用いることで、時空間的に自在な操作が可能。
しかし、このオプトジェネティクスにおいても、どのように光を照射すれば、どの程度、光感受性分子が活性化するかという定量的な見積もりが困難であるという大きな問題がある。すなわち、光照射という生体に与える「入力」と光感受性分子による「出力」を結ぶための何らかの一般的な技術・方法論の開発が急務とされているが、今回の研究でその解明に道が拓かれた。
東京大学大学院理学系研究科の桂嘉宏大学院生や小澤岳昌教授の研究グループは、細胞内の酵素の働きを光で操る手法を開発した。インスリン代謝に関わる酵素「Akt」と光を受け取るたんぱく質を融合させた分子を設計。同分子を発現させたマウスの細胞への光照射の有無により、Aktの活性化状態を制御できることを確認した。さらに同分子と数理モデルを組み合わせた解析から、Aktの活性の時間変化パターンが細胞機能を制御する仕組みがあることを示した。
異常なAktは糖尿病やがんなどの疾患に関わることが知られる。今後、疾患の発症メカニズムの解明や、薬剤の最適な投与量・時間の提案などにつながる可能性がある。
光に反応する植物由来のたんぱく質「CRY2」をAktと融合させた人工のAktを作製。この人工Aktをマウスの細胞で発現させ光を照射したところ、Aktを活性できた。さらにこの細胞を暗所に置くことでAktを不活性化できることも確認した。一方レーザー光を使うことにより、細胞内の特定の場所だけでAktを活性化できることが分かった。
生命がその機能を正常に発揮し恒常性を維持するためには、細胞内のさまざまな分子の活性が、体内時計や睡眠、栄養摂取などに応じて適切な時間パターンで上昇・下降することが必須。これまで生体内における分子の活性を化学物質や人工タンパク質で人為的に操作するさまざまな手法が開発されてきたが、操作の強度を指定した「定量的な操作」や一度活性化した後に再び不活性化させる「可逆的な操作」が困難であるというボトルネックが、さらなる応用研究を妨げてきた。
東京大学 大学院理学系研究科 化学専攻の桂 嘉宏大学院生と小澤 岳昌教授らは、東京大学大学院理学系研究科 生物科学専攻の黒田 真也 教授の研究グループとの共同研究により、新規に作製した人工の光感受性分子とシミュレーション解析を用いて、細胞内における酵素活性の時間的な変動パターンを定量的かつ可逆的に光操作する手法の開発に成功した。また、開発した手法を用いて、酵素活性の時間的な変動パターンによって、細胞内で誘導される遺伝子発現の誘導強度が異なることを明らかにした。
本研究で光操作の対象としたタンパク質リン酸化酵素Aktは、糖尿病やガンといったヒトにおけるさまざまな疾患において、その活性が異常な時間的変動パターンで上昇・下降することが知られている。
そのため、Akt活性の時間的な変動パターンと細胞応答との関係性を詳細に解析しうる本手法は、今後、インスリンなどの薬剤の最適な投与量および時間の提案やAktが関与する疾患発症のメカニズム解明などに寄与することが期待される。また、本研究で確立した一連の方法論は、Akt以外の分子にも応用可能である汎用性があり、近年注目が集まっている「生命機能を光によって意のままに操る」研究全般の発展に貢献することが期待できる。

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